藥物警戒快訊第3期（總第191期）內容提要美國警告非布司他心血管和全因死亡風險加拿大建議含阿片類感冒咳嗽藥禁用于18歲以下兒童和青少年 加拿大警示去鐵酮對兒童大腦和神經系統失調潛在風險 英國警示卡比馬唑先天性畸形風險 英國警示卡比馬唑急性胰腺炎風險 歐盟和美國不建議軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療 美國警告非布司他心血管和全因死亡風險2019年2月21日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，警告抗痛風藥非布司他可能增加患者死亡的風險，并要求限制非布司他的使用。FDA得出結論認為，與另一種痛風藥別嘌醇相比，使用非布司他會增加死亡風險。這一結論是基于FDA對一項安全性臨床試驗結果的深入評估，該試驗發現使用非布司他與心臟相關死亡以及全因死亡的風險增加有關。FDA已于2017年11月發布了安全性警示信息，此次是對該信息的更新。FDA正在更新藥品說明書信息，要求增加黑框警告和新的患者用藥指南；同時FDA還將限制非布司他的使用，即僅用于使用別嘌醇治療無效或發生嚴重不良反應的患者。FDA于2009年批準非布司他（商品名Uloric）用于成人痛風的治療。痛風的發生是體內尿酸積聚，并導致一個或多個關節出現急性紅腫和疼痛。非布司他通過降低血液中的尿酸水平而發揮作用。痛風是一種慢性疾病，在美國約有830萬成年人受到該疾病影響。治療痛風的藥物數量有限，對這種疾病的治療需求尚未滿足。在2009年批準非布司他上市時，FDA就要求在處方信息中包括了一個關于非布司他治療患者可能發生心血管事件的警告和注意事項，并要求制造商武田制藥公司進行一項大規模的上市后安全性臨床試驗。非布司他和別嘌醇在痛風和心血管疾病患者中的心血管安全性試驗（CARES）是一項多中心、隨機、雙盲且以心血管事件為終點的試驗，在6190名使用非布司他或別嘌醇治療的痛風患者中進行。該臨床試驗在美國、加拿大和墨西哥開展，于2010年4月開始，2017年7月結束。主要終點是心血管不良事件（MACE）的復合終點：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不穩定心絞痛伴緊急血運重建。次要終點包括MACE復合終點中的單因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究設計為非劣效性試驗，非劣效性界值為1.3。結果表明，盡管研究符合預先規定的非劣效性界值，但心血管死亡顯著增加（見下表）。此外，總體死亡率顯著增加，主要是受心血管死亡率增加的影響。  N (%)  非布司他(N=3,098)  別嘌醇   (N=3,092)  HR  （95% CI）  復合終點  335 (10.8)  321 (10.4)  1.03 (0.89, 1.21)   心血管死亡  134 (4.3)   100 (3.2)   1.34 (1.03, 1.73)  非致命性心肌梗死  111 (3.6)   118 (3.8)  0.93 (0.72, 1.21)   非致命性卒中   71 (2.3)   70 (2.3)   1.01 (0.73, 1.41)   不穩定心絞痛伴緊急血運重建   49 (1.6)   56 (1.8)   0.86 (0.59, 1.26)   其他終點  全因死亡   243 (7.8)   199 (6.4)   1.22 (1.01, 1.47) FDA提醒患者，如果有心臟病或中風病史，應告知醫生權衡使用非布司他獲益與風險。在服用非布司他期間出現胸痛、呼吸急促、心跳過快或不規則、身體一側麻木或虛弱、頭暈、說話困難、突發性劇烈頭痛等癥狀，應立即就醫。未咨詢醫生前不要擅自停藥，以免痛風癥狀惡化。FDA提醒醫務人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應告知患者注意其心血管風險，出現上述癥狀立即就醫。（美國FDA網站） 加拿大建議含阿片類感冒咳嗽藥禁用于18歲以下兒童和青少年2019年2月18日，在一項關于含阿片類感冒咳嗽藥安全性評估之后，加拿大衛生部發布公告，建議加拿大18歲以下兒童和青少年不應使用含可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽藥。在加拿大，3個阿片類藥物被批準用于治療感冒癥狀，包括可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮。可待因也被批準以非處方藥的方式用于治療感冒咳嗽癥狀的低劑量配方中。加拿大衛生部經過安全性評估發現，支持含阿片類感冒咳嗽藥在18歲以下兒童和青少年人群中的有效性證據有限。此外，雖然沒有發現任何有利證據證明含阿片類感冒咳嗽藥與兒童和青少年人群中阿片類物質使用障礙相關，該項評估確實發現早期使用阿片類藥物可能是日后使用成癮性物質的一個因素。考慮到缺少有效性的確鑿證據和潛在的長期風險，加拿大衛生部正采取措施通知加拿大公民關于此類產品的風險，也正在要求生產企業更新此類產品的安全性信息，以納入加拿大衛生部關于18歲以下兒童和青少年禁用的建議。致家長和看護者信息?   對于18歲以下兒童和青少年，向醫務人員咨詢關于含阿片類感冒咳嗽藥的替代方案。?   每次要閱讀治療藥物標簽和由藥師和其他醫務人員提供的任何安全性信息。在加拿大兒童和青少年人群中，含阿片類感冒咳嗽藥處方的使用量過去5年內一直在下降。在18歲以下兒童和青少年中，目前此類產品使用量僅占加拿大含阿片類感冒咳嗽藥處方分發量的較小比例（4%）。加拿大衛生部計劃與“藥品安全和有效性網絡”協商，旨在研究在加拿大阿片類藥物使用相關疾患、相關風險及含阿片類產品使用之間的關聯性。加拿大衛生部將繼續監測所有含阿片類產品的風險，同時也要求阿片類處方產品的生產企業提交在加拿大人群中跟蹤和監測風險的風險管理計劃。考慮到還有其他含有低劑量可待因OTC類產品以及此類產品潛在的導致濫用風險，加拿大衛生部啟動了一項在兒童和青少年中使用含可待因的非處方產品的評估，以決定在非處方產品中采取類似的管理措施是否是合適的。（加拿大Health Canada網站） 加拿大警示去鐵酮對兒童大腦和神經系統失調潛在風險2019年2月25日，加拿大衛生部發布信息，警示兒童使用去鐵酮存在潛在的大腦和神經系統失調風險。去鐵酮（商品名：奧貝安可）在加拿大批準用于去除機體內多余鐵離子的處方藥，這些鐵離子是治療地中海貧血綜合癥（一種造血系統的遺傳學疾病）時由血液進入機體中的。去鐵酮推薦用于其他去除鐵離子治療效果不充分時。去鐵酮2016年7月在加拿大上市，僅可通過名為Ferriprox Assist的限制分發項目獲得。加拿大衛生部評估了兒童使用推薦劑量去鐵酮的大腦和神經系統失調（如行走困難、運動失調）潛在風險。此次評估是由2例文獻中報告引發的，這2篇報告報道了兒童服用去鐵酮的這一風險。目前去鐵酮的產品安全性信息已警示發現2例兒童在使用2.5倍推薦劑量的去鐵酮治療時出現類似的神經系統失調。在評估過程中，加拿大衛生部尚未收到與兒童使用去鐵酮相關的神經系統失調的加拿大病例。安全性評估發現2例兒童使用推薦劑量去鐵酮神經系統失調的全球病例：1例病例使用去鐵酮與神經系統失調存在相關性。另1例病例使用去鐵酮可能與神經系統失調相關，但存在其他影響因素，如治療情況、其他神經性或藥物情況，這些因素也可能導致神經系統失調。2017年歐洲藥品管理局（EMA）得出結論，兒童暴露在推薦劑量去鐵酮時，存在神經系統失調風險，并將此風險納入去鐵酮的產品安全性信息中，但此風險未納入美國的產品說明書中。加拿大衛生部評估后認為，兒童使用去鐵酮，不僅如產品安全性信息中提示的在高劑量下存在神經系統失調風險，在推薦劑量下也可能與神經系統失調存在關聯。加拿大衛生部將通知生產企業更新去鐵酮安全性信息中的警示語，用以警示使用推薦劑量去鐵酮也監測到兒童神經系統失調病例。（加拿大Health Canada網站） 英國警示卡比馬唑先天性畸形風險2019年2月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示與使用卡比馬唑相關的先天性畸形風險，并提醒育齡患者嚴格避孕。卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進，包括甲狀腺切除術的準備和放射性碘治療前后的輔助治療。在英國，通過英國國家醫療服務體系的全科醫生開具的卡比馬唑處方量每月約有4.5-5萬個。卡比馬唑是一種前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑，甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產生而發揮抗甲狀腺作用。甲硫咪唑未在英國上市。孕婦采用適當的甲狀腺功能亢進治療可以預防嚴重的母嬰并發癥。卡比馬唑可以透過胎盤屏障，對胎兒造成傷害。歐盟對流行病學研究和病例報告的審查得出結論，有證據表明卡比馬唑與先天性畸形的風險增加有關，尤其是在妊娠頭三個月和高劑量用藥時（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。報告的畸形包括先天性皮膚發育不全（部分皮膚缺失，通常局限于頭部）、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、腹壁和胃腸道缺陷（臍疝、食道閉鎖、臍腸系膜導管異常）和室間隔缺損。MHRA建議，育齡婦女在使用卡比馬唑治療期間應使用有效的避孕方法。藥品說明書要求患者在認為自己可能懷孕或計劃懷孕時，立即通知醫生。懷孕期間卡比馬唑只能在臨床上有指征的情況下使用，患者必須經過嚴格的獲益和風險評估，并且只能在最低有效劑量下使用，無需額外服用甲狀腺激素。卡比馬唑在以下情況下可以在孕期使用：在懷孕前不能對潛在疾病進行針對性治療（如甲狀腺切除術或放射性碘治療），以及懷孕期間新發疾病或疾病復發的情況。如果懷孕期間使用卡比馬唑，建議密切監測產婦、胎兒和新生兒。（MHRA網站） 英國警示卡比馬唑急性胰腺炎風險2019年2月18日英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示與卡比馬唑相關的急性胰腺炎風險，并警示患者如果在使用卡比唑治療期間發生急性胰腺炎，應立即永久停止該藥的治療。卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進，包括甲狀腺切除術的準備和放射性碘治療前后的輔助治療。通過英國國家醫療服務體系的全科醫生開具的卡比馬唑處方每月約有4.5-5萬個。卡比咪唑是一種前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑。甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產生而發揮抗甲狀腺作用，未在英國上市。歐盟的一項評估發現與使用含卡比馬唑和甲硫咪唑產品相關的急性胰腺炎的上市后報告。在英國，55年來沒有收到與卡比馬唑治療相關的急性胰腺炎黃卡報告，但是在其他國家收到了少量報告。雖然目前對急性胰腺炎的發病機制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比馬唑后會導致急性胰腺炎復發，且發病時間縮短，表明了該藥導致急性胰腺炎可能是一種免疫機制。MHRA建議，患者治療期間發生急性胰腺炎必須立即停用卡比馬唑，并在評估患者獲益和風險的基礎上選擇替代療法。對于以前使用過卡比馬唑或甲硫咪唑并發生急性胰腺炎的患者，必須避免再次暴露于卡比馬唑，因為再次使用該藥可能導致危及生命的急性胰腺炎復發，且發病時間縮短。含有卡比馬唑的產品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的風險。（MHRA網站） 歐盟和美國不建議軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療2019年1月23日和24日，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）網站先后發布信息，不建議軟組織肉瘤（STS）新患者啟用奧拉單抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治療。EMA和FDA網站信息指出，Ⅲ期臨床試驗（ANNOUNCE研究）的初步結果顯示，奧拉單抗不能有效延長STS患者的總生存期（OS），奧拉單抗的臨床獲益未得到確證，因此不建議新患者啟用奧拉單抗治療。對于目前正在使用奧拉單抗的患者，EMA建議如果患者從當前治療中有所獲益，醫生可以考慮繼續現有治療；美國FDA則建議患者就是否繼續使用奧拉單抗咨詢醫生。2016年10月19日，美國FDA通過加速審評，批準奧拉單抗與多柔比星聯合用于不能通過放射治療和手術治愈、但組織學分型適宜使用蒽環類藥物的STS。同年11月9日，EMA有條件批準奧拉單抗與多柔比星聯合用于不能手術切除和放射治療、既往未接受過多柔比星治療的晚期STS。上述審評結論的主要支持性證據是一項納入133名患者的隨機、陽性對照Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，奧拉單抗與多柔比星聯合用藥組的中位OS為26.5個月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星單獨用藥組的中位OS為14.7個月（95% CI：9.2，17.1），組間差異有統計學顯著性。Ⅱ期臨床試驗樣本量有限，美國FDA和歐盟EMA均要求企業開展更大規模的隨機對照臨床試驗，以確證和進一步澄清奧拉單抗與多柔比星聯合療法對STS的臨床獲益。ANNOUNCE研究是奧拉單抗生產企業（美國禮來）為進一步確證該藥品的有效性和安全性而開展的Ⅲ期臨床試驗。該項研究已于近期完成，生產企業尚未披露全部結果。根據目前公布的初步數據，ANNOUNCE研究在總研究人群（HR：1.05；奧拉單抗+多柔比星組中位OS 20.4個月、安慰劑+多柔比星組中位OS 19.7個月）和平滑肌肉瘤亞組（HR：0.95；奧拉單抗+多柔比星組中位OS 21.6個月、安慰劑+多柔比星組中位OS 21.9個月）中均未達到OS的主要終點。此外，在總研究人群中，奧拉單抗與多柔比星聯合用藥組未顯示出無進展生存期（PFS）的獲益（HR：1.23；奧拉單抗+多柔比星組中位PFS 5.4個月，安慰劑+多柔比星組中位PFS 6.8個月），PFS是ANNOUNCE研究的次要終點之一。EMA指出，ANNOUNCE研究沒有發現新的奧拉單抗安全性問題，兩組的安全性可比。美國FDA信息顯示，Ⅱ期臨床試驗期間發現的最常見（≥20%）的不良反應包括：惡心、疲勞、中性粒細胞減少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脫發、嘔吐、腹瀉、食欲減退、腹痛、神經病變以及頭痛，13%接受奧拉單抗治療的患者出現了輸液相關反應。歐盟范圍內約有1000余名患者正在接受奧拉單抗治療，EMA將向可能處方奧拉單抗的醫務人員發送信函，告知當前研究結果和治療建議。美國FDA正在評估數據，并與生產企業共同研究適宜的后續措施。（歐盟EMA網站、美國FDA網站）