藥物警戒快訊 第2期（總第166期）內容提要加拿大警示亮丙瑞林緩釋劑復溶不當或給藥途徑錯誤影響療效加拿大評估氟喹諾酮類藥物持續(xù)副作用和致殘的潛在風險美國警告葡萄糖酸氯己定皮膚抗菌劑罕見嚴重過敏反應美國警告吡格列酮的膀胱癌風險加拿大警示亮丙瑞林緩釋劑復溶不當或給藥途徑錯誤影響療效2017年1月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了醋酸亮丙瑞林緩釋制劑（商品名Eligard）復溶操作不當及給藥途徑錯誤將影響臨床療效的警示信息。醋酸亮丙瑞林為促性腺激素釋放激素激動劑，適用于晚期前列腺癌（D2期）的姑息治療。Eligard是醋酸亮丙瑞林的緩釋制劑，給藥方式為皮下注射，可每1個月（7．5mg）、3個月（22．5mg）、4個月（30mg）或6個月（45mg）給藥1次，以在給藥間期維持體內亮丙瑞林水平、持續(xù)抑制睪酮。加拿大衛(wèi)生部分析有關報告發(fā)現(xiàn)，復溶操作不當或給藥途徑錯誤將降低產(chǎn)品的臨床療效。Eligard由兩支獨立的預充式注射器組成。一支為活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復溶用的Atrigel系統(tǒng)，兩支注射器的內容物必須充分混合方能使用。混合前，必須預先從冰箱中取出產(chǎn)品，在室溫下放置至少30分鐘。混合時，操作者應連接兩支注射器、在注射器間前后推動內容物使其充分混合，持續(xù)約45秒直至達到均勻狀態(tài)。需注意的是，振搖方式達不到充分混合的目的。復溶后，產(chǎn)品的粘性會逐漸增加，因此必須在混合后30分鐘之內完成給藥。如果沒能在規(guī)定時間內使用，則應棄用。加拿大衛(wèi)生部警示的其他給藥錯誤還包括：使用鹽水或無菌水、而非Atrigel系統(tǒng)進行產(chǎn)品復溶，以及通過肌內注射、而非皮下注射給藥。加拿大衛(wèi)生部指出，Eligard僅獲批用于皮下給藥，不使用Atrigel系統(tǒng)進行復溶將影響產(chǎn)品的緩釋和預期療效，但沒有提供肌內注射給藥后療效或臨床結局的相關信息。針對上述情況，加拿大近期已更新了產(chǎn)品說明書的“警告與注意事項”以及“用法用量”部分，并對產(chǎn)品包裝以及宣傳材料進行了更新。加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)務人員及時查閱更新后的、關于復溶操作和給藥程序的詳細信息，同時還建議如果發(fā)生或懷疑發(fā)生給藥錯誤，需對患者的睪酮水平進行監(jiān)測。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）加拿大評估氟喹諾酮類藥物持續(xù)副作用和致殘的潛在風險加拿大衛(wèi)生部在美國食品藥品管理局（FDA）對全身性（口服或注射）氟喹諾酮類藥物進行審查之后，啟動了一項安全性審查。基于FDA關于氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性（停止氟喹諾酮類藥物后持續(xù)30天或以上）和致殘副作用相關的審查結果，此次安全性審查的重點是已知嚴重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病變（肌腱炎癥）、周圍神經(jīng)病變（累及神經(jīng)的損傷或異常）、重癥肌無力（慢性自身免疫性疾病）惡化、超敏反應和嚴重皮膚反應、精神障礙、抑郁與自殺／自傷、驚厥（癲癇發(fā)作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和視覺障礙。本次審查期間，加拿大衛(wèi)生部識別了115份與氟喹諾酮類藥物使用相關的持續(xù)性和致殘性副作用報告。在78份報告中，使用氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性致殘很可能（29例）或可能（49例）相關。其余病例提供的信息不足，或者持續(xù)性致殘報告不太可能與使用氟喹諾酮類藥物有關。大多數(shù)副作用病例來自115份報告，并且與持續(xù)性致殘相關，包括肌腱炎／肌腱病變（肌腱炎癥或異常）、周圍神經(jīng)病變（累及脊髓和腦以外神經(jīng)的損傷或異常）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（與腦疾病有關）。現(xiàn)行安全性信息包含肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。但是，所有氟喹諾酮類藥物的安全性信息均不包含上述事件持續(xù)的可能性。關于氟喹諾酮類藥物使用相關副作用的持續(xù)性和致殘性，科學和醫(yī)學文獻中的信息極少，但支持氟喹諾酮類藥物使用與持續(xù)性致殘相關，特別是在肌腱病變和周圍神經(jīng)病變等副作用方面。鑒此，加拿大衛(wèi)生部認為，一些與氟喹諾酮類藥物使用有關的已知副作用可能具有持續(xù)性和／或致殘性，特別是肌腱炎／肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。考慮到氟喹諾酮類藥物在加拿大的高使用率和審查的信息，評估認為這些屬于罕見副作用。加拿大衛(wèi)生部建議更新所有氟喹諾酮類藥物的安全性信息，納入上述罕見但嚴重的風險信息。加拿大衛(wèi)生部與生產(chǎn)商合作，更新了加拿大所有已上市的全身給藥（口服或注射）氟喹諾酮類藥物的安全性信息。此外，將發(fā)布和分發(fā)信息更新和醫(yī)務人員告知函，進一步向加拿大民眾和醫(yī)務人員通告上述信息。此外，加拿大衛(wèi)生部還與藥品安全性和有效性網(wǎng)絡（DSEN）以及加拿大藥物和衛(wèi)生技術局（CADTH）共同合作，進一步開展研究，更好地了解氟喹諾酮類藥物在加拿大的應用。2016年10月6日，加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)成立了抗感染治療科學專家咨詢小組，討論氟喹諾酮類藥物使用相關風險。該專家組建議，更新氟喹諾酮類藥物的安全性信息，發(fā)布和分發(fā)風險通告，進一步向加拿大民眾和醫(yī)務人員通告上述潛在風險：一些已知副作用，特別是肌腱炎／肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能具有持續(xù)性和／或致殘性。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）美國警告葡萄糖酸氯己定皮膚抗菌劑罕見嚴重過敏反應2017年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布警告，使用廣泛的含葡萄糖酸氯己定皮膚殺菌劑產(chǎn)品報告了罕見嚴重的過敏反應。過去幾年內，此類產(chǎn)品相關的嚴重過敏反應報告雖然罕見，但是數(shù)量持續(xù)增加。因此，F(xiàn)DA要求含葡萄糖酸氯己定殺菌劑的非處方藥生產(chǎn)商在藥品說明書上增加相關風險警告。治療牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔貼片處方藥標簽已經(jīng)包含了嚴重過敏反應風險的警告。FDA提示患者和消費者如果出現(xiàn)嚴重過敏反應，應該立即停止使用含葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品并就醫(yī)，或者撥打911求助電話。這些反應可能會發(fā)生在用藥后數(shù)分鐘之內，癥狀包括哮喘或呼吸困難、面部腫脹、蕁麻疹，可能會迅速進展為更嚴重的癥狀：重度皮疹或休克，這是身體血流不充分時發(fā)生的一種危及生命的狀況。醫(yī)務人員在推薦或處方葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品之前，應該詢問患者是否發(fā)生過任何抗菌劑的過敏反應。建議患者，在使用產(chǎn)品時，如果發(fā)生任何過敏反應的癥狀應該立即就醫(yī)。如果確定或懷疑患者既往發(fā)生過對葡萄糖酸氯己定的過敏反應，應該考慮使用替代抗菌劑，如聚維酮碘、酒精、苯扎氯銨、芐索氯銨或對氯間二甲苯酚（PCMX）。在FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫中，1969年1月1日－2015年6月4日全球共有43例與葡萄糖酸氯己定外用產(chǎn)品使用相關的過敏性反應病例報告。其中24例的報告時間是2010年之后，即我們發(fā)布1998年公共衛(wèi)生通告之后。所有病例均是嚴重病例：26例報告了危及生命的結局、12例需要住院治療，還有2例歸因于過敏性反應導致的死亡。43例報告中39例報告了與皮膚、呼吸系統(tǒng)、胃腸道過敏反應癥狀相關的低血壓，12例報告了組胺或類胰蛋白酶水平升高。所有43例病例與含葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品使用的時間相關性均為陽性，所有病例報告的反應均發(fā)生在產(chǎn)品使用當天，7例報告了再激發(fā)過敏反應陽性。1971－2015年之間的醫(yī)學文獻報導了8例與葡萄糖酸氯己定外用產(chǎn)品相關的過敏性反應病例，這些病例沒有上報至FAERS。國家產(chǎn)品損害電子監(jiān)測系統(tǒng)－藥物不良事件聯(lián)合監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（NEISS－CADES）2004－2013年間檢索到1例過敏反應，患者是一例11歲男童，在門診使用葡萄糖酸氯己定外用溶液進行清潔之后，發(fā)生了嚴重過敏反應。葡萄糖酸氯己定主要是OTC產(chǎn)品，用于手術前和藥物注射前的皮膚清潔和準備，以減少可能導致皮膚感染的細菌。此類產(chǎn)品劑型包括溶液、洗劑、海綿和藥簽，有多種不同的商品名和仿制藥名（參見葡萄糖酸氯己定藥品說明）。葡萄糖酸氯己定也有處方藥，包括治療牙齦炎的漱口藥和治療牙周病的口腔貼片。1998年FDA曾發(fā)布公共衛(wèi)生通告，向醫(yī)務人員提出了含葡萄糖酸氯己定的醫(yī)療器械，如敷料和靜脈輸液管線相關的嚴重過敏反應的風險警告。（FDA網(wǎng)站）美國警告吡格列酮的膀胱癌風險2016年12月12日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布公告稱，根據(jù)最新審查結果，F(xiàn)DA得出結論，認為使用2型糖尿病治療藥吡格列酮（艾可拓、ActoplusMet、ActoplusMetXR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌風險。含吡格列酮藥品的說明書中已包含了關于該風險的警告，F(xiàn)DA此次更新說明書以加入其他研究的結果。吡格列酮獲批用于結合飲食和運動改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，該藥通過增加機體對胰島素的敏感性而發(fā)揮作用。胰島素是一種幫助控制血糖水平的天然激素。如不予治療，2型糖尿病可導致嚴重問題，包括失明、神經(jīng)和腎損害以及心臟病。2010年9月和2011年6月，F(xiàn)DA根據(jù)一項十年流行病學研究的中期結果向公眾發(fā)布吡格列酮引起膀胱癌的風險警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮藥品的說明書，以納入關于該風險的信息，并要求生產(chǎn)商調整并繼續(xù)實施該項十年研究。此次評估FDA審查了有關吡格列酮與膀胱癌的流行病學研究，包括上述十年流行病學的最終結果以及其他公開發(fā)表的流行病學研究結果，雖然這些研究結果呈現(xiàn)出不一致性，但FDA最終評估結果還是認為吡格列酮可能增加泌尿系統(tǒng)膀胱癌的風險。FDA建議，醫(yī)務人員應禁止活動性膀胱癌患者使用吡格列酮，在有膀胱癌病史的患者使用吡格列酮前應仔細考慮獲益和風險。如果患者使用吡格列酮治療后出現(xiàn)下列任何體征或癥狀應及時就診，因為這些癥狀可能是由膀胱癌所致：尿中帶血或尿液顏色發(fā)紅、新發(fā)尿意強烈或惡化、尿痛。參考文獻：1．LewisJD，HabelLA，QuesenberryCP，StromBL，PengT，HeddersonMM，etal．Pioglitazoneuseandriskofbladdercancerandothercommoncancersinpersonswithdiabetes．JAMA2015；314：265－772．TuccoriM，F(xiàn)ilionKB，YinH，YuOH，PlattRW，AzoulayL．Pioglitazoneuseandriskofbladdercancer：populationbasedcohortstudy．BMJ2016Mar30；352：i1541．3．DormandyJA，CharbonnelB，EcklandDJ，ErdmannE，Massi－BenedettiM，MoulesIK，etal．Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswithtype2diabetesinthePROactiveStudy（PROspectivepioglitAzoneClinicalTrialInmacroVascularEvents）：arandomisedcontrolledtrial．Lancet2005；366：1279－89．4．ErdmannE，HardingS，LamH，PerezA．Ten－yearobservationalfollow－upofPROactive：arandomizedcardiovascularoutcomestrialevaluatingpioglitazoneintype2diabetes．DiabetesObesMetab2016；18：266－73．（美國FDA網(wǎng)站）以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監(jiān)測中心網(wǎng)站