藥物警戒快訊第9期（總第173期）內容提要歐盟藥物警戒風險評估委員會建議暫停上市對乙酰氨基酚緩釋劑歐盟確認含乳糖的甲潑尼龍注射劑不能用于對牛奶蛋白過敏的患者歐盟藥物警戒風險評估委員會證實凝血因子VIII類藥物產生抗體的風險日本禁止兒童使用含可待因、雙氫可待因和曲馬多的藥品日本增加羥鈷胺導致急性腎損傷的風險提示日本增加肺炎球菌疫苗注射部位壞死和潰瘍的風險提示歐盟藥物警戒風險評估委員會建議暫停上市對乙酰氨基酚緩釋劑2017年9月1日，歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）的藥品安全專家經過評估后，建議暫停銷售對乙酰氨基酚緩釋劑（該劑型中對乙酰氨基酚釋放速度緩慢、釋放時間長于常規速釋劑型），其主要原因為對乙酰氨基酚的體內釋放方式復雜，一旦發生用藥過量可能給患者帶來風險。該項由EMA藥物警戒風險評估委員會（PharmacovigilanceRiskAssessmentCommittee，PRAC）負責的評估是應瑞典醫療產品管理局的請求而發起，瑞典醫療產品管理局自該類產品上市以來，陸續發現用藥過量后處理過程中存在諸多問題。PRAC對有關該類藥品用藥過量的已發表研究和報告進行了評價，咨詢了中毒治療領域專家，并評估了歐盟及世界其它地區對對乙酰氨基酚用藥過量的處理措施。現有資料顯示，由于緩釋劑與速釋劑在體內釋放對乙酰氨基酚的方式不同，當發生緩釋劑用藥過量（尤其是大劑量）時，速釋劑用藥過量的常規處理方式并不適用。如果醫生不知道患者使用的是緩釋劑，并因此影響到了解毒劑給藥時間和給藥時長的治療方案，則有可能造成嚴重肝損傷乃至死亡。對于同時含有對乙酰氨基酚和鎮痛藥曲馬多的復方緩釋制劑，由于還涉及曲馬多過量的問題，處理起來將更為復雜。由于多數情況下難以知曉用藥過量的患者使用的是緩釋還是速釋制劑，因此難以確定應采用何種治療方式進行處理。PRAC尚未確認使患者風險最小化的方法，也尚未形成具有可操作性的標準化方式去規范歐盟范圍內對乙酰氨基酚緩釋劑用藥過量處理辦法。PRAC在評估結論中指出，此類藥品過量使用所帶來的風險，大于此類藥品可延長藥物作用時間所帶來的獲益，因此建議暫停上市。對乙酰氨基酚速釋劑不受此次評估影響，將繼續上市銷售。鑒于涉及品種均為歐盟各成員國自行審批上市，PRAC將向人用藥品互認和分散程序協調小組（CMDh）提交上述建議并等待審批。在正常用法用量下，對乙酰氨基酚的獲益大于風險。凡使用任何含有對乙酰氨基酚藥品的患者，當發生、或懷疑自己的使用劑量超過了推薦劑量時，應盡快就醫。對于所使用藥品有任何其它疑問，患者也應咨詢醫務人員。本藥品概況對乙酰氨基酚是一種上市多年的解熱鎮痛藥，在成人和兒童中均有廣泛應用。含對乙酰氨基酚的速釋劑在歐盟各成員國均已上市，但不受本次評估影響。此次評估的對乙酰氨基酚緩釋劑為作用時間較長的口服劑型，在比利時、丹麥、芬蘭、盧森堡、葡萄牙、羅馬尼亞以及瑞典有售，不同國家的產品名不同，包括：Alvedon665mg、PanadolArtro、PanadolExtend、PanadolRetard8hours、Panodil665mg、ParatabsRetard以及PinexRetard。同時含有對乙酰氨基酚和曲馬多的復方緩釋劑名為DilibanRetard或DoretaSR，在保加利亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、冰島、拉脫維亞、立陶宛、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞以及西班牙有售，此類產品也包含在本次評估范圍之中。（EMA網站）歐盟確認含乳糖的甲潑尼龍注射劑不能用于對牛奶蛋白過敏的患者歐盟人用藥品互認和分散程序協調小組（CMDh）已經批準了歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）的建議，該委員會認為含有乳糖（來自牛奶的糖）的甲潑尼龍注射劑可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于對牛奶中蛋白質有已知或懷疑過敏的患者。CMDh進一步證實，如果患者的癥狀惡化或出現新的癥狀，接受甲潑尼龍治療過敏的患者應停止治療。甲潑尼龍注射劑用于治療嚴重的過敏反應和其他炎癥癥狀。對牛奶蛋白過敏的患者使用甲潑尼龍后出現了嚴重過敏反應，例如支氣管痙攣（呼吸道肌肉過度收縮導致呼吸困難）和全身性過敏性反應（速發的嚴重過敏反應），收到這些報告后EMA啟動了對甲潑尼龍的評估。評估發現，含有從牛奶中提取的乳糖的甲潑尼龍注射劑可能含有痕量的牛奶蛋白，這可能會引發過敏反應。這對已經接受過敏反應治療的患者而言需要特別關注，因為他們更易出現新的過敏反應。在這種情況下，可能很難確定患者的癥狀是由含乳糖的甲潑尼龍所引起的新的過敏反應，還是由于原過敏狀態惡化而引起的，而這種狀況可能會導致甲潑尼龍使用劑量的增加，將進一步加重病人的病情。CMDh同意PRAC的結論，即在治療嚴重過敏反應時，任何含量水平的牛奶蛋白都不被認為是安全的。考慮到甲潑尼龍是用于治療嚴重過敏反應的藥品，在緊急情況下，病人過敏的細節可能并不總是可以獲知，CMDh確認了最有效的減少風險的方法是將牛奶蛋白從制劑中去除。生產甲潑尼龍注射劑公司已被要求提交含牛奶來源乳糖配方的替換數據資料，這些數據應在2019年中期前提交。與此同時，產品信息也將修改，以納入對牛奶蛋白過敏的患者不能給予含有乳糖的甲潑尼龍注射劑的安全性信息。此外，這些藥品的安瓿和包裝將會有顯著的警示標記，警告不要用于牛奶過敏的患者。對患者的信息：如果對牛奶中的蛋白質過敏或懷疑有過敏，將不能使用含有乳糖的甲潑尼龍注射劑。這是因為這些產品可能含有痕量的牛奶蛋白，這可能會導致對牛奶過敏的患者發生嚴重的過敏反應。如果正在使用甲潑尼龍注射劑治療過敏反應，而癥狀惡化了，醫生將停止甲潑尼龍治療。如果對牛奶蛋白過敏，并且需要甲潑尼龍治療，醫生會使用一種不含乳糖的甲潑尼龍藥品或使用替代藥品。牛奶蛋白過敏會影響一小部分人群（100人中有3人），這與身體很難消化乳糖的乳糖不耐受癥不同。如果對牛奶蛋白過敏或懷疑過敏，請告訴醫生。如果有任何問題或擔心，請與醫生或藥師溝通。對醫務人員的信息：含有牛源性乳糖的甲潑尼龍注射劑，現在已被禁用于已知或懷疑對牛奶蛋白過敏的患者中。牛源性乳糖在一些甲潑尼龍注射劑中被用作輔料。這些產品也可能含有痕量的牛奶蛋白，這對牛奶蛋白過敏的患者可能會引發過敏反應。嚴重的過敏反應，包括支氣管痙攣和全身性過敏反應已經在這些對牛奶蛋白過敏的患者中被報道，他們因急性過敏而接受甲潑尼龍治療。如果患者的癥狀惡化或出現新的癥狀，應停止使用這些產品，因為這些情況可能是對牛奶蛋白過敏反應的信號。對牛奶蛋白過敏會影響一小部分人群（100人中有3人），不應與乳糖不耐受癥相混淆。對牛奶蛋白過敏且需要甲潑尼龍治療的患者，應考慮不含乳糖的制劑或使用替代療法。在2019年之前，公司已被要求采取措施，用無乳糖配方來取代目前含有乳糖的配方。上述建議是基于對疑似不良反應的自發性報告的分析，以及對已發表文獻的回顧。大多數過敏反應發生在12歲以下的患者。在一些報道的病例中，這些不良反應被誤診為缺乏療效，使得再次給予甲潑尼龍，隨后導致病人的臨床狀況惡化。牛奶蛋白過敏的患者使用含有牛乳糖的甲潑尼龍產品時，過敏狀態如哮喘加劇可能會增加對牛奶蛋白導致過敏反應的易感性。（EMA網站）歐盟藥物警戒風險評估委員會證凝血因子VIII類藥物產生抗體的風險2017年9月1日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）經重新審查后確認了其在2017年5月的評估結論，評估認為目前沒有明確一致的證據表明來自血漿提取和由重組DNA技術制備的凝血因子VIII產生抗體的幾率有差異。凝血因子VIII是血液正常凝固所需蛋白，其在A型血友病患者中是缺乏的。凝血因子VIII藥物能夠代替缺失的因子VIII并幫助控制和預防出血。然而，人體對這些藥品產生反應后可能會形成抗體，特別是在首次使用因子VIII治療的患者中。這將阻斷藥物的作用，并導致無法控制出血。鑒于來自血漿提取和重組DNA技術制備的凝血因子VIII這兩類產品的不同特點，PRAC重申應單獨評估這兩類中每種藥品產生抗體的風險。隨著可獲得的證據越來越多，每個產品的風險將繼續被評估。為了反映目前已有證據情況，PRAC確認了應更新處方信息的建議，以恰當反映抗體產生是從未接受過凝血因子VIII治療患者的很常見的副作用，是已接受該藥物治療患者的罕見副作用。PRAC同時建議修改關于抗體產生的警告，以強調低滴度抗體導致嚴重出血風險低于高滴度抗體導致的風險。PRAC的最終建議將發送給EMA的人用藥品委員會（CHMP）以聽取EMA的意見。到時將公布關于患者和醫務人員的更多細節和信息。本評估涵蓋了在歐盟范圍內授權上市的所有含有人源凝血因子VIII的藥物。凝血因子VIII是凝血蛋白，這些藥品用于暫時增加A型血友病患者凝血蛋白的水平，以達到預防和控制出血的目的。人血漿來源凝血因子VIII類藥物是從血漿中提取的，而重組凝血因子VIII是利用重組DNA技術方法，通過細胞表達方式生產的，在這些細胞中插入了一段能夠表達凝血因子VIII的基因。凝血因子VIII類藥物包括成員國審批和歐盟集中審批上市的產品，活性成分包括人凝血因子VIII、莫羅凝血素α、辛凝血素α和妥羅凝血素α等。（EMA網站）日本禁止兒童使用含可待因、雙氫可待因和曲馬多的藥品日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）發布信息，更新含有可待因、雙氫可待因和曲馬多活性成分的藥品說明書，添加“禁用于12歲以下兒童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾病的12至18歲青少年”的警示信息。上述警示信息更新是基于日本收到1例使用可待因后發生呼吸抑制的嚴重病例，該病例為12歲青少年，且是CYP2D6超快速代謝型（UM）患者。此外，“可待因禁用于小于18歲的扁桃體切除術后或腺樣體切除術的患者”的警示信息也考慮適當添加。盡管與美國或歐洲人群相比，遺傳多態性導致的超快速代謝型（UM）在日本人群的發生率較低，但考慮到日本有關于此類不良反應的報道，因此在藥品說明書中添加了以上警示信息。曲馬多也有導致呼吸抑制的風險，但在日本沒有含曲馬多且用于兒科的藥品。（WHOPharmaceuticalsNewsletter）日本增加羥鈷胺導致急性腎損傷的風險提示日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）發布信息，更新羥鈷胺（商品名Cyanokit）的產品說明書，將導致急性腎損傷的風險作為羥鈷胺臨床重要的不良反應。羥鈷胺用于氰和氰化物中毒的治療。日本收到2例羥鈷胺致急性腎損傷相關病例。生產企業目前已更新核心數據表（CCDS）并納入上述風險提示。（WHOPharmaceuticalsNewsletter）日本增加肺炎球菌疫苗注射部位壞死和潰瘍的風險提示日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）發布信息，更新肺炎球菌疫苗（商品名PneumovaxNP）的產品說明書，將導致注射部位壞死和潰瘍的風險作為肺炎球菌疫苗臨床重要的不良反應。肺炎球菌疫苗用于2歲和2歲以上存在嚴重肺炎球菌感染疾病發生風險的患者。日本共有7例注射部位壞死和潰瘍的相關病例，因果關聯性評估不能排除與肺炎球菌疫苗的可能。（WHOPharmaceuticalsNewsletter）