药品不良反应(yīng)信息通报(bào)（第74期）关(guān)注麦考酚类药品的生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)2017年4月10日发(fā)布编者按：药品不良反应(yīng)信息通报(bào)制度是我国药品监(jiān)督管理部门为保障公眾用药安全而建立的一项(xiàng)制度。《药品不良反应(yīng)信息通报(bào)》（以下简称《通报(bào)》）公开发(fā)布以来，对推动我国药品不良反应(yīng)监(jiān)测工作，保障广大人民群眾用药安全起到了积极作用。本期通报(bào)的是麦考酚类药品的生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)。麦考酚类药品是免疫抑制剂，主要与环(huán)孢素及皮质(zhì)类固醇合并使用，预(yù)防接受同种异体肾臟或肝臟移植患者发(fā)生急性排斥反应(yīng)。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。欧洲药品管理局发(fā)布警示信息，提示在可选择其他预(yù)防移植排斥的药品时(shí)，妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品。近期，国家药品不良反应(yīng)监(jiān)测中心对麦考酚类药品进(jìn)行了安全性评估，认(rèn)为该类药品存在生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)。为使医(yī)务(wù)人员、药品生產(chǎn)经(jīng)营企业(yè)以及公眾了解麦考酚类药品的安全性问题，尤其是生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)，特通报(bào)此类药品。本通报(bào)旨在提醒广大医(yī)务(wù)人员在选择用药时(shí)，进(jìn)行充分的风(fēng)险(xiǎn)/获益评估，告知患者可能存在的用药风(fēng)险(xiǎn)；生產(chǎn)企业(yè)应(yīng)尽快完善药品说明书安全性信息，加强(qiáng)药品上市后安全性研究及不良反应(yīng)的跟踪监(jiān)测工作，采取有效措施，降低严(yán)重药品不良反应(yīng)的发(fā)生，保障公眾的用药安全。关(guān)注麦考酚类药品的生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)麦考酚类药品为免疫抑制剂，主要与环(huán)孢素及皮质(zhì)类固醇合并使用，预(yù)防接受同种异体肾臟或肝臟移植患者发(fā)生急性排斥反应(yīng)。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。吗替麦考酚酯是麦考酚酸的2－吗啉基乙酯，与麦考酚酸发(fā)挥相同的免疫抑制作用。麦考酚类药品的生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)持续(xù)引起各国监(jiān)管部门的关(guān)注。近期，国家药品不良反应(yīng)监(jiān)测中心对该类药品进(jìn)行了安全性评估，提示关(guān)注其生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)。一、麦考酚类药品生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)及相关(guān)证据(jù)近期，欧洲药品管理局（EMA）发(fā)布警示信息，提示在可选择其它预(yù)防移植排斥的药品时(shí)，妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品，并在药品说明书中更新了禁忌癥、风(fēng)险(xiǎn)控制建议等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息强(qiáng)调(diào)了使用本药的妇女和男性应(yīng)采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据(jù)需要进(jìn)行妊娠测试，以排除非计(jì)划妊娠。EMA对麦考酚类產(chǎn)品采取风(fēng)险(xiǎn)控制措施是基于一项(xiàng)对吗替麦考酚酯的评估报(bào)告。由于吗替麦考酚酯口服或静脉给药后转(zhuǎn)化为麦考酚酸，因此麦考酚酸钠应(yīng)当(dāng)考虑与吗替麦考酚酯產(chǎn)品相同的风(fēng)险(xiǎn)。EMA在评估报(bào)告中指出，在暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，约45－49％的妊娠发(fā)生了自发(fā)性流產(chǎn)，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的实(shí)体器官移植患者中的报(bào)告发(fā)生率为12－33％。母体妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的胎儿中，报(bào)告的畸形发(fā)生率为23－27％，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的移植患者中出生畸形发(fā)生率为4－5％，在总?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率为2－3％。与吗替麦考酚酯相关(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括间隔缺损，多指或并指，气管食管畸形如食管闭锁，对神经(jīng)系统(tǒng)的影响如脊柱裂，以及肾臟畸形等。EMA已在药品说明书中更新了禁忌癥、风(fēng)险(xiǎn)控制建议等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息强(qiáng)调(diào)了使用本药品的妇女和男性应(yīng)采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据(jù)需要进(jìn)行妊娠测试，以排除非计(jì)划妊娠。二、麦考酚类药品不良反应(yīng)监(jiān)测情况（一）我国药品不良反应(yīng)数(shù)据(jù)库监(jiān)测情况2004年1月1日至2016年3月31日间，国家药品不良反应(yīng)病例报(bào)告数(shù)据(jù)库共收到2000余例含麦考酚类药品不良反应(yīng)/事件报(bào)告，严(yán)重报(bào)告占49．6％，主要来源于生產(chǎn)企业(yè)收集的报(bào)告（62．14％）。涉及的不良反应(yīng)主要累及胃肠系统(tǒng)、泌尿系统(tǒng)、呼吸系统(tǒng)、全身性损害、血液系统(tǒng)等。可能与生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)相关(guān)的个例报(bào)告有3例，其中2例为女性，不良反应(yīng)均表现(xiàn)为自然流產(chǎn)；1例为男性，涉及不良反应(yīng)表现(xiàn)为精液异常。患者，女，31岁，因“系统(tǒng)性红斑狼疮”于2009年6月起开始服用吗替麦考酚酯胶囊500mg，同时(shí)服用甲泼尼龙片和硫酸羥氯喹片。服药至2012年3月22日左右检查发(fā)现(xiàn)怀孕38天，3月29日晨復(fù)查B超胚胎正常，3月29日下午出现(xiàn)阴道流血癥状，3月30日患者发(fā)生自然流產(chǎn)。另外，我国药品不良反应(yīng)监(jiān)测数(shù)据(jù)及中文文献(xiàn)资料均提示，麦考酚类药品除了说明书推荐適应(yīng)癥外，尚有近15％的报(bào)告用药原因?yàn)樾呐K移植、骨髓移植造血干细(xì)胞移植、肺移植、胰肾联(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系统(tǒng)性红斑狼疮、狼疮性肾炎、IgA肾病、干燥综合征等。因此，麦考酚类药品在临床存在超適应(yīng)癥使用的情况，会增加生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)的发(fā)生。（二）世界卫(wèi)生组织药品不良反应(yīng)数(shù)据(jù)库监(jiān)测情况截至2016年8月30日，以活性物质(zhì)MycophenolicAcid（麦考酚酸）为检索词，世界卫(wèi)生组织（WHO）药品不良反应(yīng)病例报(bào)告数(shù)据(jù)库（Vigibase）共有2．5万余例报(bào)告。其中500余例为生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)报(bào)告，共涉及不良反应(yīng)表现(xiàn)1000余例次，主要表现(xiàn)为流產(chǎn)（14．4％）、先天性异常（8．4％）、耳畸形（7．1％）、胃肠道畸形（4．1％）、生长迟缓（3．0％）、心臟畸形（2．9％）、腭裂（2．8％）、眼畸形（2．4％）、室间隔缺损（2．2％）、畸形（2．2％）、胎儿死亡（2．2％）等。三、相关(guān)建议国家药品不良反应(yīng)监(jiān)测中心对麦考酚类药品进(jìn)行了安全性评价(jià)，认(rèn)为尽管含麦考酚类药品的生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)在我国病例数(shù)量较少，但其生殖毒性风(fēng)险(xiǎn)在国际上已经(jīng)得到確认(rèn)。结(jié)合该药品在我国的使用现(xiàn)状，国家食品药品监(jiān)督管理总局建议：（一）医(yī)务(wù)人员根据(jù)麦考酚类药品说明书推荐適应(yīng)癥使用该类產(chǎn)品。对于说明书推荐適应(yīng)癥之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病，鉴于目前尚无可靠的循证医(yī)学(xué)证据(jù)，建议医(yī)务(wù)人员权(quán)衡该类药品的风(fēng)险(xiǎn)获益，规(guī)范临床使用。（二）生產(chǎn)企业(yè)应(yīng)加强(qiáng)安全用药宣传，科学(xué)推介產(chǎn)品，及时(shí)將安全性信息的变更情况告知处方医(yī)生；加强(qiáng)上市后研究，为临床合理用药提供依据(jù)；及时(shí)完善药品说明书安全警示信息。以上全部內(nèi)容均摘自国家药品不良反应(yīng)监(jiān)测中心网(wǎng)站