藥物警戒快訊第9期（總第197期）內容提要日本在侖伐替尼說明書中增加間質性肺病不良反應提示加拿大警示莫達非尼的先天性異常風險加拿大警示納武利尤單抗和伊匹單抗的嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥風險加拿大警示他克莫司口服制劑用藥錯誤的風險美國警示托法替布的血栓及高劑量用量死亡增加風險歐洲藥品管理局更新多發性硬化癥藥物芬戈莫德限制性措施：禁止在懷孕期間使用  日本在侖伐替尼說明書中增加間質性肺病不良反應提示日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）近期宣布，侖伐替尼（Lenvatinib，商品名：Lenvima樂衛瑪）的產品說明應做修改，在不良反應項下增加間質性肺病的有關提示。侖伐替尼在日本用于治療不可切除的甲狀腺癌和不可切除的肝細胞癌。在此前的三個財政年度中，MHLW/PMDA共收到11例使用甲磺酸侖伐替尼后發生間質性肺病的病例報告，經評估，其中4例無法排除與用藥的因果關聯性；共收到4例使用甲磺酸侖伐替尼后的死亡報告，其中1例無法排除與用藥的因果關聯性。基于對當前已有證據的評估結果和專家咨詢意見，MHLW/PMDA認為有必要修改侖伐替尼的產品說明。PMDA在網站上公布了侖伐替尼說明書修訂模板。有關間質性肺病不良反應的提示增加在“有臨床意義的不良反應（Clinically Significant Adverse Reactions）”項下，增加內容為：“間質性肺病：可能發生間質性肺病。應仔細監測患者情況。如發生任何異常，應停止用藥并采取適宜處置措施。”（日本PMDA網站）  加拿大警示莫達非尼的先天性異常風險2019年6月，加拿大衛生部（Health Canada）發布信息，警告莫達非尼的先天性異常風險。莫達非尼的加拿大產品專論已經更新反映這一新的安全信息。主要信息? 在懷孕期間使用莫達非尼與主要的胎兒先天性畸形病例有關，包括先天性心臟畸形。? 莫達非尼現在是孕婦或待孕婦女的禁用藥品。此信息已包含在莫達非尼加拿大產品專論的禁忌癥、警告和預防措施以及患者用藥信息部分。? 建議醫務人員與所有已經或即將接受莫達非尼治療的具有生殖潛能的女性患者討論以下問題：? 妊娠期間莫達非尼對胎兒的潛在風險；? 在開始使用莫達非尼治療前一周內需要進行妊娠試驗，確認實驗結果陰性；? 在使用莫達非尼治療期間以及停用莫達非尼治療后兩個月內，必須使用有效的避孕措施；? 使用莫達非尼時，避孕藥的有效性可能降低。使用避孕藥的患者應在莫達非尼治療期間和停止莫達非尼治療后的兩個月內使用替代或其他避孕方法。? 加拿大衛生部與Teva Canada Innovation合作，更新了莫達非尼的產品專論，以反映新的安全信息。加拿大衛生部將與莫達非尼的仿制藥制造商合作，更新各自的產品專論。問題2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大衛生部通報了美國正在進行的Nuvigil/Provigil (莫達非尼)懷孕登記處2018年年度報告的結果。結果表明，在子宮內接觸藥物的兒童中，主要先天性異常和其他不良反應的發生率較高。受影響的產品：ALERTEC(莫達非尼)100毫克片劑(DIN 02239665) 其他受此風險信息影響的產品包括所有通用莫達非尼100毫克片劑。背景信息ALERTEC(莫達非尼100毫克片)是加拿大的一種治療成人嗜睡癥、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和輪班工作障礙(SWD -一種晝夜節律睡眠障礙)患者過度嗜睡的對癥藥物。在動物實驗中觀察到發育毒性后，美國食品藥品管理局要求啟動Nuvigil/Provigil妊娠登記，以描述與Provigil (莫達非尼)和Nuvigil(阿莫達非尼，莫達非尼的R-對映異構體，未在加拿大銷售) 懷孕期間暴露相關的妊娠和胎兒結局。2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大衛生部通報了Nuvigil/Provigil懷孕登記處2018年年度報告的結果。報告記錄了自然流產和主要先天性異常的病例，包括心臟先天性異常。暴露于莫達非尼和/或阿莫達非尼的主要先天性異常(17.3%)和心臟異常(4%)的發生率高于普通人群(分別為3%和1%)。上市后也有先天性畸形和胎兒生長緩慢的報道，以及發育不良(身體發育不良)嬰兒的案例。根據妊娠登記處的調查結果和上市后報告主要先天性異常(如心臟異常、小頭畸形)的病例，修訂了產品專論，將莫達非尼在妊娠期間的禁忌癥包括在內，并給登記處的調查結果提供更多信息。受影響的人群給消費者的信息:莫達非尼用于治療因以下原因導致成年人的過度嗜睡:? 嗜睡癥:患有此癥的人會經歷無法控制的睡眠突然發作。? 阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA):患有這種疾病的人在睡眠中存在呼吸問題。? 輪班工作障礙(SWD):患有這種疾病的人在正常睡眠時間之外輪班工作或作息不規律時，會有強烈的睡意。國際上市后報告的發現表明莫達非尼可能會對未出生的嬰兒造成傷害。? 懷孕或待孕的女性不能使用莫達非尼。? 藥物避孕方法，如避孕藥、注射、植入物、宮內節育器或貼片，在使用莫達非尼時，有效性可能降低。使用這類避孕措施的女性，在服用莫達非尼的同時，以及停用莫達非尼后兩個月內，懷孕的幾率可能更高。患者在使用莫達非尼時，應與醫務人員討論適合自己的避孕方法。? 患者應與醫務人員討論關于此信息的任何問題或擔憂。? 使用莫達非尼的患者如果有任何不良反應，也應該通知醫務人員。給專業醫務人員的信息：? 莫達非尼禁用于孕婦或待孕的婦女；? 確保所有具有生殖潛能的女性患者在開始使用莫達非尼治療前一周內進行妊娠檢測，確認結果陰性；? 指導所有具有生殖潛能的女性患者，在使用莫達非尼治療期間和停用莫達非尼治療后的兩個月內，必須使用有效的避孕措施；? 通知女性患者莫達非尼可能會降低避孕藥的有效性，并且在莫達非尼治療期間和停用莫達非尼后的兩個月內，需要使用避孕藥以外的替代或其他避孕方法。（加拿大 Health Canada網站） 加拿大警示納武利尤單抗和伊匹單抗的嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥風險2019年6月24日，加拿大衛生部（Health Canada）網站發布信息，警示納武利尤單抗（nivolumab，商品名：Opdivo歐狄沃）和伊匹單抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）單獨或聯合用藥的嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥風險。納武利尤單抗、伊匹單抗單獨或聯合用藥可用于治療皮膚癌、腎癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤。有文獻報道稱，使用這兩種藥品后發生了嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）。HLH是一種危及生命的、導致大量免疫細胞攻擊并破壞其它血細胞的過度免疫反應，其特點為血液中的免疫細胞大量釋放某些蛋白質（稱為“細胞因子風暴”或“細胞因子釋放綜合癥”），以及激活的免疫細胞（淋巴細胞和巨噬細胞）在組織器官中累積。加拿大衛生部在關注到有關文獻后啟動了此次評估。納武利尤單抗和伊匹單抗是用于治療多種癌癥的處方藥，單獨或聯合使用可預防或阻止腫瘤生長。在加拿大，納武利尤單抗于2015年10月上市，伊匹單抗于2012年3月上市，兩者均需要在有抗癌治療經驗的醫生監督下進行靜脈輸注。加拿大衛生部評估發現，納武利尤單抗和伊匹單抗（單獨或聯合用藥）可引起一系列免疫相關不良反應。截止評估時，加拿大衛生部收到1例發生在加拿大的納武利尤單抗與伊匹單抗聯合用藥后發生HLH的報告，該例報告被評估為嚴重報告，患者死亡。加拿大衛生部還分析了21例使用納武利尤單抗、伊匹單抗（單獨使用或聯合使用）后發生HLH的國際病例，所有報告都被評估為嚴重報告，其中6例死亡。加拿大衛生部無法確認納武利尤單抗、伊匹單抗的使用是否為患者死亡的原因。加拿大衛生部還分析了已有的科學和醫學文獻，文獻分析結果表明，PD1抑制劑（如納武利尤單抗）的使用和HLH的發生之間可能存在關聯。加拿大衛生部綜合現有信息評估認為，單獨或聯合使用納武利尤單抗和伊匹單抗與嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥風險可能存在關聯。加拿大衛生部將與制藥企業合作，研究如何對產品安全信息進行適當修改。加拿大衛生部鼓勵患者和醫務人員報告任何與用藥有關的不良反應。加拿大衛生部將繼續監測納武利尤單抗和伊匹單抗的安全性信息，并將對任何新的健康風險采取及時和適宜的控制措施。（加拿大衛生部Health Canada網站） 加拿大警示他克莫司口服制劑用藥錯誤的風險2019年7月，加拿大衛生部發布信息，警告因無意間更換不同他克莫司口服制劑的用藥錯誤導致移植排斥的風險。主要信息? 已有報道，患者接受錯誤的他克莫司口服制劑后因體內藥物暴露量不足或過量出現移植排斥和其他不良反應。? 在加拿大使用的三種他克莫司口服制劑是不可互換的。在沒有合適的劑量調整和監測下，無意的更換會導致移植排斥和其他不良反應。? 如果處方者需要在不同制劑間更換，仔細的醫療觀察和療效監測是必須的。劑量調整需維持血藥濃度在治療范圍內。? 為避免因更換不同他克莫司制劑而引起不良反應，提醒醫務人員以下事項：? 在處方書寫、處方和藥物調配信息系統的藥物選擇界面、藥物存儲地點，為不同制劑增加顯著的標識（如：速釋，緩釋或延長釋藥）。? 在藥物使用過程中使用商品名或產品名以確定特定的配方是針對患者的。? 考慮對電子處方和藥房訂單增加包括制劑間沒有互換的警告和劑量頻率提醒的自動警報。? 向病人和/或其看護人員充分解釋藥物及其不同制劑，鼓勵他們在注意到藥物改變時與醫務人員溝通。? 加拿大衛生健康部門已經與他克莫司產品的制造商們溝通，在名稱和說明書上對產品制劑進行突出顯示。問題已有報道，病人在接受錯誤的他克莫司口服制劑后引起移植排斥和其他不良反應。    受影響產品  商品名/產品名  規格  制造商    立即釋放膠囊  ACH-TACROLIMUS  0.5mg, 1mg和 5mg  Accord Healthcare Inc.  APO-TACROLIMUS  0.5mg, 1mg和 5mg  Apotex Inc.  JAMP-TACROLIMUS  0.5mg, 1mg和 5mg  JampPharma Corporation  PROGRAF?  0.5mg, 1mg和 5mg  AstellasPharma Canada, Inc.  RAN-TACROLIMUS  5mg  Sun Pharma Canada Inc.  (formerly Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)  SANDOZ TACROLIMUS  0.5mg, 1mg和 5mg  Sandoz Canada Inc.    延長釋放膠囊  ADVAGRAF?  0.5 mg, 1 mg, 3 mg和  5 mg  AstellasPharma Canada, Inc.    延長釋放片  ENVARSUS PATM  0.75 mg, 1 mg和 4 mg  Endo Ventures Ltd.  Importer: Paladin Labs Inc. 背景信息他克莫司是一種口服免疫抑制藥物，用于預防和治療器官移植排斥反應。他克莫司治療窗狹窄，血藥濃度較小的變化也會引起移植排斥和其他不良反應。在加拿大批準的不同規格的三種不同的他克莫司制劑（見受影響產品表）會增加無意間改換錯誤產品和導致劑量錯誤的潛在風險。制劑混淆引起的他克莫司暴露量不足導致移植排斥和暴露過量導致例如腎功能受損的其他不良反應的案例在加拿大全國范圍內都有報道。加拿大衛生健康部門已經收到9例在加拿大無意間換用了不同他克莫司制劑產品的用藥錯誤報告：無移植排斥反應報告，有兩例腎臟反應報告。如果處方者要更換制劑，必須要仔細進行醫療觀察和療效監測。劑量調整需保證血藥濃度維持在治療范圍內。為減少產品混淆的潛在風險，加拿大衛生健康部門已經與他克莫司產品的制造商們溝通，在名稱和說明書上對產品制劑進行突出顯示。受影響的人群給消費者的信息：他克莫司是一種用于移植后幫助預防或治療器官排斥的藥物。在加拿大有三種多規格的他克莫司口服制劑：速釋膠囊，緩釋膠囊和延長釋放片劑。不同制劑不能交換使用。加拿大衛生部已經收到患者接受錯誤類型制劑的用藥錯誤報告。服用錯誤的他克莫司制劑會導致例如移植排斥等嚴重的副作用。患者應該服用相同類型的他克莫司藥物，而且在沒有醫生的建議和指導下，不應更換為其他的他克莫司制劑。當患者觀察到藥品外觀、劑量、商品名/產品名、或包裝發生變化時應立即與專業醫務人員取得聯系。患者或其看護人應與專業醫務人員聯系獲得關于新安全性信息的更多細節。給專業醫務人員的信息：建議醫務人員：? 在處方書寫、處方和藥物調配信息系統的藥物選擇界面、藥物存儲地點等任何需要標識的地方為不同制劑增加顯著的標識（如：速釋，緩釋或延長釋藥）。? 開具處方時使用商品名或產品名（見受影響產品表），并在配發他克莫司產品前確認該藥物的具體制劑。? 考慮電子處方和藥品訂單輸入的自動警報，其中包括這些劑型不可互換的警告，以及劑量頻率提醒。? 提醒患者當觀察到藥品外觀、劑量、商品名/產品名、或包裝發生變化時應與專業醫務人員聯系說明。（加拿大 Health Canada網站） 美國警示托法替布的血栓及高劑量用量死亡增加風險2019年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布公告稱，FDA已批準了用于潰瘍性結腸炎治療的托法替布（商品名為Xeljanz, Xeljanz XR）的新警告，該警告涉及增加的血栓風險及每天2次，每次10mg用量的死亡增加風險。此外，托法替布用于潰瘍性結腸炎的批準適應癥將被限制至特定的患者人群中，即其他特定藥物治療無效或發生嚴重副作用的患者。在對一項進行中的旨在對類風濕性關節炎（RA）患者使用托法替布治療以評估低劑量和上述高劑量安全性的臨床試驗的中期數據審查后，FDA已批準本品說明書的修訂，包括增加最嚴厲的黑框警告。托法替布通過降低免疫系統活性發揮藥理學作用，過度激活的免疫系統可導致類風濕關節炎（RA），銀屑病關節炎（PsA）和潰瘍性結腸炎。在RA患者中，患者機體攻擊自身關節，引起疼痛、腫脹和功能喪失。托法替布于2012年首次批準上市，用于治療對甲氨蝶呤反應不佳的成人RA，FDA要求生產企業開展一項上市后臨床試驗，旨在與甲氨蝶呤對比，在成人RA中評估與心臟、癌癥及感染相關的不良事件風險。該臨床試驗以TNF阻斷劑為對照組，研究兩種不同用量的托法替布（每天2次，每次5mg，該用量目前被批準用于治療RA，及更高用量，每天2次，每次10mg）安全性。關于該項臨床研究的中期數據分析顯示，與每天2次，每次5mg的托法替布治療組及TNF阻斷劑治療組相比，給予每天2次，每次10mg患者治療組，血栓和死亡的發生率增加。2017年，FDA批準了該藥用于治療可引起關節腫痛的第2種疾病-銀屑病關節炎，該種疾病對甲氨蝶呤或其他類似藥物反應不佳。2018年，FDA批準了托法替布治療潰瘍性結腸炎，該病為慢性炎癥性疾病，累及患者結腸。對患者建議如果有血栓史或心臟疾病，應告知主管醫務人員，與他們討論相關問題或關切。如果出現了任何異常癥狀，包括那些可能是血栓的征兆，應停止服用托法替布并盡快就醫，例如：? 呼吸突然急促? 伴隨呼吸加重的胸痛? 腿部或手臂腫脹? 腿部疼痛或壓痛，或腿部或手臂疼痛或腫脹處皮膚發紅或變色在和主管醫務人員交談之前，不要停止服用托法替布，否則會加重病情。對醫務人員建議應中止托法替布治療，及時評估患者的血栓相關癥狀。如果患者出現任何異常情況，包括上述列出的血栓征兆，為患者提供風險咨詢，并建議他們盡快就醫。保留托法替布用來治療使用TNF阻斷劑無效或無法耐受的潰瘍性結腸炎患者。在有血栓高風險的患者中避免使用托法替布。當治療潰瘍性結腸炎時，在更低的有效劑量使用托法替布并限制每天2次，每次10mg用量至所需的最短時間。（美國FDA網站） 歐洲藥品管理局更新多發性硬化癥藥物芬戈莫德限制性措施：禁止在懷孕期間使用歐洲藥品管理局（EMA）建議多發性硬化癥藥物芬戈莫德（Fingolimod，商品名Gilenya）禁用于孕婦和育齡未使用有效避孕藥的女性。如果女性在使用芬戈莫德時懷孕，必須停止服用該藥，并且必須密切監測懷孕情況。這是因為Gilenya的活性物質芬戈莫德（Fingolimod），可以傷害胎兒，并可能導致出生缺陷。為了將這種風險降至最低，能夠生育的婦女在開始接受芬戈莫德治療之前必須進行妊娠試驗，以確保她們沒有懷孕，并且必須在治療期間和停藥后兩個月內使用有效的避孕措施。這些建議是基于由病例報告引發的風險評價的基礎上，該風險評價報告表明，在懷孕期間接觸過芬戈莫德的嬰兒出生缺陷的風險是一般人群中觀察到的風險（2％至3％）的兩倍。接觸芬戈莫德的嬰兒最常報告的出生缺陷是影響心臟、腎臟、骨骼和肌肉。醫生，患者和護理人員將收到最新的教育材料，其中包含有關此風險的信息，以及需要采取哪些措施和預防措施來確保芬戈莫德的安全使用。給患者的信息? 如果您懷孕或者您為育齡但沒有使用有效的避孕措施，您不能服用多發性硬化癥藥物芬戈莫德。? 這是因為如果在懷孕期間使用芬戈莫德可能會傷害未出生的嬰兒。如果您在懷孕期間使用芬戈莫德，您的孩子可能有更高的出生缺陷風險，特別是那些影響心臟，腎臟，骨骼和肌肉的風險。? 服用芬戈莫德時必須使用有效的避孕方法。如果您正在服用芬戈莫德并計劃生孩子，請先咨詢您的醫生。在嘗試生孩子之前，你必須停止服用芬戈莫德并等待至少兩個月。在這兩個月中，您仍必須使用避孕措施。? 如果您在服用芬戈莫德時懷孕，請立即告訴您的醫生。您的醫生將停止您的芬戈莫德治療，并進行額外的測試以監測您的懷孕情況。? 您的醫生會在開始治療前和芬戈莫德治療期間與您討論這種風險，并會給您一張卡片，上面有關于您在服用芬戈莫德時不應該懷孕的信息，以及您在服用此藥物時應該做些什么來避免懷孕。? 如果您是一名能夠生育孩子且剛開始接受芬戈莫德治療的女性患者，您首先需要進行妊娠試驗，以確保您沒有懷孕。? 如果您對芬戈莫德或其對未出生嬰兒的風險有任何疑問，請咨詢您的醫生，護士或藥劑師。醫療專業人員的信息由于在子宮內暴露于芬戈莫德的胎兒有先天性畸形的風險，芬戈莫德現在禁用于孕婦和未采取避孕措施的育齡婦女。? 對于育齡女性，請確保：患者被告知與芬戈莫德治療有關的胎兒有害影響的風險;治療開始前應獲得陰性妊娠試驗結果;治療期間和治療中止后2個月使用有效避孕措施;在計劃懷孕前2個月停止芬戈莫德治療。? 如果婦女在治療期間懷孕，必須停止芬戈莫德，并應向患者提供有關對胎兒有害影響的風險的醫療建議。應密切監測懷孕情況，并進行超聲檢查。這些更新的建議是基于上市后病例報告報告引發的現有數據的評價，該評價表明懷孕期間接受芬戈莫德治療的母親所生嬰兒的先天性畸形風險為一般人群中觀察到的風險的兩倍，即根據EUROCAT（歐洲基于人口的先天異常流行病學監測登記網絡），這一比例為2-3％。在子宮內暴露于芬戈莫德的嬰兒中最常報告的主要畸形是先天性心臟病（例如心房和室間隔缺損，法樂氏四聯癥），腎臟異常和肌肉骨骼異常。將提供更新的教育材料，以幫助向患者提供有關生殖毒性風險的建議，并將包括醫生的檢查表，患者、父母和護理人員的指南以及特定于懷孕的患者提醒卡。芬戈莫德相關信息：芬戈莫德是一種被稱為“疾病延緩治療藥物”（disease-modifying therapy，DMTs）的藥物，用于治療成人和10歲以上兒童與青少年高度活躍的復發緩解型多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS），多發性硬化癥是以中樞神經系統蛋白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的疾病。“復發-緩解”意味著患者出現癥狀突發（復發），然后是恢復期（緩解期）。芬戈莫德用于至少使用一種其他疾病延緩治療藥物，疾病仍然活躍；或病情嚴重并迅速惡化的病例。Gilenya含有活性物質芬戈莫德。（歐盟EMA網站）   以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站