藥物警戒快訊　　內容提要　　加拿大衛生部發布對甲巰咪唑的安全性評估概要　　加拿大警示非布司他增加心血管死亡風險　　美國警示愛博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時罕見嚴重肺部炎癥風險　　日本在普坦類藥物說明書中增加藥物過度使用引起頭痛等不良反應的提示　　英國警示納武利尤單抗的胃腸道巨細胞病毒感染和再激活風險　　                   加拿大衛生部發布對甲巰咪唑的安全性評估概要　　2019年9月12日加拿大衛生部評估甲巰咪唑胰腺炎癥(急性胰腺炎)的潛在風險?！　￡P鍵信息　　甲巰咪唑是在加拿大獲準銷售的治療甲狀腺功能亢進的處方藥，甲狀腺功能亢進是甲狀腺激素產生過多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術切除過度活躍的甲狀腺的準備中，以及無法切除甲狀腺活動過度的情況。　　加拿大衛生部在知曉國際性報告后，對甲巰咪唑使用時的胰腺炎癥(急性胰腺炎)潛在風險進行了評價。　　加拿大衛生部對可用證據的評價得出結論，甲巰咪唑與急性胰腺炎風險間存在關聯。　　加拿大衛生部正在與生產企業合作，更新所有加拿大甲巰咪唑產品的安全性信息，將這一風險告知醫務人員和患者?！　「攀觥　〖毙砸认傺资且环N胰腺炎性疾病，最常見的原因是膽結石和飲酒，但也可能由于藥物反應(藥物性胰腺炎)引起。其特征為突發性腹痛，一般表現為重度。　　在歐洲更新了含甲巰咪唑和卡比馬唑產品的安全性信息(納入急性胰腺炎的風險)后，加拿大衛生部評價了使用甲巰咪唑時的急性胰腺炎風險。盡管卡比馬唑未在加拿大銷售，但加拿大衛生部也考慮了與其有關的信息。　　甲巰咪唑在加拿大的使用　　甲巰咪唑是在加拿大獲準銷售的治療甲狀腺功能亢進的處方藥，甲狀腺功能亢進是甲狀腺激素產生過多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術切除過度活躍甲狀腺的準備?！　〖讕€咪唑在加拿大有5 mg和10 mg口服片劑，以Tapazole商品名銷售了60多年。仿制藥也已獲準在加拿大銷售?！　≡诩韧?年，加拿大甲巰咪唑口服片劑的使用一直保持相對穩定，每年約有20萬張處方?！　“踩栽u價結果　　本項安全性評價是基于國際上已發表的使用甲巰咪唑(6例)或卡比馬唑(2例)時急性胰腺炎的8例病例報告。在這8例報告中，發現4例報告與使用甲巰咪唑(3例)或咔咪唑(1例)有關，4例報告與使用甲巰咪唑或卡比馬唑可能有關?！　≡撛u價還研究了一項已發表的研究，在該研究中未觀察到使用甲巰咪唑與急性胰腺炎間的關系。但是，該研究存在諸如樣本量較小之類的局限性，這導致難以證實上述關系?！　≡谠u價時，加拿大衛生部已收到21例與使用甲巰咪唑相關的潛在急性胰腺炎的加拿大報告。由于這些病例不符合評價標準，因此未對這些報告進一步評估。具體而言，這些病例未報告實際的不良事件，或未明確使用甲巰咪唑與發生胰腺炎的時間關系，或這些報告與藥物性胰腺炎的診斷不符。　　結論和措施　　加拿大衛生部對可用信息的評價發現，使用甲巰咪唑與急性胰腺炎風險間存在關聯?！　〖幽么笮l生部正在與生產企業合作，更新加拿大甲巰咪唑產品的安全性信息，以告知這一風險?！　∨c加拿大已上市的所有健康產品相同，加拿大衛生部將繼續對涉及甲巰咪唑產品的安全性信息進行監測，以識別和評估潛在危害。如果發現任何新的健康風險，加拿大衛生部將及時采取恰當行動。　　附加信息　　用于該安全性評價的分析包括科學和醫學文獻、加拿大和國際信息以及加拿大和國際上使用甲巰咪唑方面的已知信息?！　?                       加拿大警示非布司他增加心血管死亡風險　　加拿大衛生部于11月4日發布信息，將通過致醫務人員信函方式警示非布司他(ULORIC  ?)增加心血管死亡風險。醫務人員包括心臟病學家、內科醫師、血液病學家、風濕病學家、家庭醫生、全科醫生、護士和藥劑師?！　∫豁椂嘀行?、隨機、雙盲的上市后臨床研究(CARES試驗)的結果發現，在使用非布司他或別嘌醇治療的痛風和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡風險與別嘌醇相比增加?！　≡诖酥?，非布司他用來降低痛風患者的血清尿酸水平的一線治療?，F在根據CARES研究的結果，非布司他用來降低痛風患者的血清尿酸水平，但僅用于對別嘌醇反應不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療痛風患者的二線治療。　　為進一步縮小非布司他適應癥的使用范圍，對其加拿大產品專論(CPM)內容進行了相應改變，以進一步降低CARES研究中確定的風險。在CPM的嚴重警告和預防措施框中加入了增加心血管死亡的風險。CPM中的警告和預防措施、不良反應、臨床試驗和消費者信息部分也已更新?！　≡诜梅遣妓舅幕颊咧幸延行呐K病發作、中風和心臟相關死亡的報道?；颊呷绻行呐K病或中風病史，應告知醫生。在服用非布司他期間如出現胸痛、暈厥或頭暈、加快或不規則心跳、說話困難、視力突然模糊或頭痛等心血管疾病癥狀，應停止服藥，并立即就醫?！　〗ㄗh醫務人員：　　1.非布司他僅用于對別嘌醇反應不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療的成人痛風患者(二線治療)。　　2.不建議非布司他用于缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者?！　?.監測服用非布司他患者的心肌梗死、中風和心力衰竭等癥狀              美國警示愛博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時罕見嚴重肺部炎癥風險　　2019年9月13日，美國食品藥品管理局(FDA)發布安全公告(safety  announcement)，警示愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)在治療部分晚期乳腺癌患者時可能導致罕見但嚴重的肺部炎癥。FDA已經批準在所有細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑的處方信息和患者包裝插頁上新增有關此類風險的警示信息。遵照處方使用時，CDK4/6抑制劑的總體獲益仍然大于風險。　　CDK4/6抑制劑是一類處方藥，與內分泌療法聯合用于治療激素受體(HR)陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期乳腺癌或已擴散至其它部位的轉移性乳腺癌成年患者。CDK4/6抑制劑阻斷參與促進癌細胞生長的某些分子。FDA于2015年批準愛博新?上市，2017年批準Kisqali?和Verzenio?上市。已有資料顯示CDK4/6抑制劑可延長無進展生存期(PFS)，即開始治療后、腫瘤無實質性生長的患者存活時間。目前FDA批準的CDK4/6抑制劑如下：　　? 商標：愛博新?(Ibrance?)，活性成分：哌柏西利(palbociclib);　　? 商標：Kisqali?，活性成分：ribociclib;　　? 商標：Kisqali Femara Co-Pack?，活性成分：ribociclib、來曲唑;　　? 商標：Verzenio?，活性成分：abemaciclib?！　』颊呷绻霈F任何與肺部相關的新癥狀或癥狀加重，應立即告知醫務人員，這有可能是罕見但危及生命的、可導致死亡的疾病。需注意的癥狀包括：　　? 呼吸困難或呼吸不適;　　? 靜息或低活動狀態下呼吸急促?！　∥唇涀稍冡t務人員不應擅自停藥。所有藥物即使遵照處方正確使用也都有副作用，但總體而言，使用這類藥品的獲益大于風險。重要的是，應了解不同患者對各種藥物的反應不同，這取決于患者的健康情況、所患疾病、遺傳因素、并用藥物以及諸多其它因素。目前尚不明確影響特定患者使用愛博新?、Kisqali?或Verzenio?時發生嚴重肺部炎癥的概率的具體風險因素?！　♂t務人員應定期監測CDK4/6抑制劑用藥患者，發現指示間質性肺病(ILD)和/或肺炎的肺部癥狀。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關體征或癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學檢查提示間質浸潤?；颊叱霈F新的呼吸道癥狀或癥狀加重，應中斷CDK4/6抑制劑治療，出現嚴重ILD和/或肺炎應永久停藥?！　DA分析了制造商已經完成或正在進行中的臨床試驗的數據，以及含有特定肺部炎癥(即ILD和肺炎)描述的制造商上市后安全性數據庫*。發現CDK4/6抑制劑用藥人群中有嚴重病例報告，且有死亡報告?！　DA敦促患者和醫務人員通過網站提供的方式向FDA MedWatch系統報告此類藥品和其它藥品的不良反應信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題。　　CDK4/6抑制劑有關信息　　? CDK4/6抑制劑是一類藥物，與內分泌療法聯合用于治療HR陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌或已擴散至其它部位的轉移性乳腺癌成年患者;　　?  已上市的此類藥品包括愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib);　　? CDK 4/6抑制劑通過阻斷參與促進癌細胞生長的某些分子而發揮作用?？捎兄谧柚够蜓泳彴┘毎麛U散;　　? 現有的CDK 4/6抑制劑劑型為口服片劑或膠囊劑;　　? CDK  4/6抑制劑的常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降、腹痛、感染、紅細胞計數減少、白細胞計數減少、血小板計數減少、頭痛、頭暈、頭發稀疏或脫發、皮疹、疲倦和無力?！　≈禄颊叩钠渌畔ⅰ　? 用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑類藥物可能引起罕見但嚴重的肺部炎癥，甚至導致死亡。請參見上文列出的目前FDA批準的CDK4/6抑制劑列表;　　? 出現例如以下表現的任何與肺部相關的新癥狀或癥狀加重，應立即告知醫務人員：　　1.呼吸困難或呼吸不適;　　2.靜息或低活動狀態下呼吸急促?！　? 未經咨詢醫務人員不應擅自停藥;　　?  每次使用CDK4/6抑制劑前請閱讀患者包裝插頁，其中提供了您需要了解的重要信息，包括：不良反應、藥品用途、如何正確服用和保存、以及其它用藥期間的注意事項;　　? 如您對CDK4/6抑制劑有任何問題或疑慮，請與您的醫務人員聯系;　　? 請通過網站提供的方式向FDA MedWatch系統報告此類藥品和其它藥品的不良反應信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題?！　≈箩t務人員的其它信　　? CDK 4/6抑制劑用藥患者可發生罕見但嚴重的、危及生命或致命的ILD和肺炎。請參見上文列出的目前FDA批準的CDK4/6抑制劑列表;　　?  定期監測患者以發現指示ILD/肺炎的肺部癥狀或體征。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學檢查提示間質浸潤;　　? 對于出現新的呼吸道癥狀或癥狀加重的患者，或懷疑已有肺炎的患者，應立即中斷CDK4/6抑制劑治療并評估患者情況;　　? 所有發生嚴重ILD或肺炎的患者應永久停用CDK4/6抑制劑;　　? 建議患者立即報告新的呼吸道癥狀或癥狀加重;　　? 鼓勵患者閱讀隨處方發放的患者包裝插頁，其中提供了安全性風險說明及其它重要信息;　　? 請通過網站提供的方式向FDA MedWatch系統報告此類藥品和其它藥品的不良反應信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題。　　數據摘要　　FDA評估了在制造商已經完成或正在進行中的臨床試驗中、以及上市后安全性數據庫*中發現的CDK4/6抑制劑用藥患者ILD和肺炎病例。雖然發生罕見，但愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)均有嚴重病例和/或死亡報告。上述三種CDK4/6抑制劑的臨床試驗匯總資料顯示，1~3%的患者發生ILD/肺炎(含各級別)，少于1%的患者發生致死性結局。在發生ILD/肺炎的患者(含死亡病例)中，部分患者不具有肺部疾病的危險因素，部分患者具有至少一項危險因素　　* 病例來自輝瑞安全性數據庫、諾華Argus安全性數據庫、禮來安全性系統數據庫?！　?              日本在普坦類藥物說明書中增加藥物過度使用引起頭痛等不良反應的提示　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)宣布，普坦類藥物(如舒馬普坦(IMiGran?)，納里普坦(Amerge?)，依立曲坦(Relax?)，佐米曲普坦(Zomig?)和利扎普坦(MaxALT?))的說明書應進行修訂，增加藥物過度使用引起的頭痛等不良反應提示?！　∑仗诡愃幬镉糜谥委熎^痛。近三年在日本收到6例由于藥物的過度使用引起頭痛的報告。這6例病例，不能排除藥物與事件之間的因果關系?！　‰m然在日本接受普坦類藥物治療的患者中，藥物過度使用引起的頭痛只有少數報告，MHLW和PMDA在對現有證據調查研究及向專家咨詢的基礎上，認為有修訂必要說明書?！　?                 英國警示納武利尤單抗的胃腸道巨細胞病毒感染和再激活風險　　2019年10月18日，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)網站發布消息，警示納武利尤單抗(nivolumab，商品名：歐狄沃[Opdivo])的胃腸道巨細胞病毒(CMV)感染和再激活風險。MHRA提醒納武利尤單抗用藥患者，如果出現腹瀉或其它結腸炎癥狀、或類固醇治療無效的免疫性結腸炎，應注意排除包括CMV感染在內的其它原因。　　給醫務人員的建議　　? 接受納武利尤單抗治療的患者常會發生結腸炎。建議患者當出現結腸炎癥狀(包括腹瀉、便血或腹痛)時，應立即與醫務人員聯系;　　? 如果納武利尤單抗用藥患者發生腹瀉或結腸炎，請考慮包括感染在內的可能原因。需行便檢以檢查感染情況并篩查CMV;　　?  對于糖皮質激素難治性免疫性結腸炎患者，只有在通過恰當的實驗室檢查和其它檢查(包括使用活檢樣本進行CMV病毒PCR檢查以及針對其它病毒、細菌和寄生蟲的檢查)排除了其它原因的情況下，方可考慮使用別的免疫抑制劑;　　? 通過黃卡系統(Yellow Card Scheme)報告與納武利尤單抗有關的疑似藥品不良反應?！　〖{武利尤單抗相關CMV病例分析　　納武利尤單抗(歐狄沃▼)是一種免疫檢查點抑制劑，可用于治療各類腫瘤。已獲批單藥治療和與伊匹單抗(ipilimumab，商品名：Yervoy)聯合使用。伊匹單抗(Yervoy)也與CMV胃腸道感染或再激活有關。  截至2019年7月，全球累計約430000名患者接受了納武利尤單抗的單藥或聯合治療(來自百時美施貴寶2019年8月提供給MHRA的數據)?！　W洲的一項評估對截至2018年8月31日的自發報告及臨床試驗數據進行了分析。全球范圍內共發現20例可能與納武利尤單抗單藥治療有關的CMV感染或再激活嚴重病例。此外，另發現8例報告與納武利尤單抗-伊匹單抗聯合用藥有關的CMV感染或CMV肝炎病例。在共計28例納武利尤單抗單藥治療以及納武利尤單抗-伊匹單抗聯合用藥的嚴重病例中，18例懷疑為胃腸道CMV感染(10例納武利尤單抗單藥治療，8例納武利尤單抗-伊匹單抗聯合用藥)?！　?0例納武利尤單抗單藥治療有關的CMV感染或再激活嚴重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小腸結腸炎、3例CMV檢測陽性、2例患CMV結腸炎。大多患者為男性(n=17)，年齡40歲至81歲(中位數67歲)。在描述了發病時間的報告中，首次使用納武利尤單抗到發病的時間范圍為15天至205天(共12例有報告，中位時間114天)?！　≡趫蟾媪嘶颊呓Y局的病例中，4例死亡(3例報告CMV感染，1例報告CMV結腸炎)、6例治愈、1例后遺癥、1例恢復中(尚不清楚患者的停藥情況)。4例死亡報告中有1例發生在英國，該名患者發生了致死性的CMV所致結腸炎和與納武利尤單抗相關的出血。該名患者使用納武利尤單抗治療經典霍奇金淋巴瘤，既往曾有結腸炎、直腸癌和大腸切除術病史?！?                         　納武利尤單抗的嚴重腹瀉和結腸炎風險　　腹瀉是納武利尤單抗十分常見的不良反應。單藥治療臨床試驗中，13%的受試者出現腹瀉、結腸炎或排便頻繁。大多數為輕度至中度(1或2級)，但其中21%報告為重度(3級)。試驗中無危及生命的或致命的報告(4或5級)。　　腹瀉的中位發生時間為1.8個月(范圍0~26.6月)。幾乎所有患者(88%)病情均得到恢復，中位恢復時間為2周(在試驗的研究方案中包括了結腸炎的管理建議)。納武利尤單抗與伊匹單抗聯合用藥時也有可能發生胃腸道反應，詳情請參閱產品說明?！　‘a品說明中提供了按嚴重性分級的腹瀉或結腸炎管理建議。必須及時對納武利尤單抗治療后出現的腹瀉或結腸炎進行評估，以排除感染或其它原因。對于嚴重或危及生命(3級和4級)的腹瀉和免疫性結腸炎，應永久停用納武利尤單抗并給予全身性大劑量靜脈內糖皮質激素治療?！　τ谔瞧べ|激素難治性免疫性結腸炎患者，只有在排除了其它原因(包括CMV感染或再激活)后方可考慮使用別的免疫抑制劑。